Od 90. let se oxid dusnatý, chemickým vzorcem NO, těší velkému zájmu jako biologická molekula. NO se účastní funkce všech hlavních orgánových systémů. (hampl2008odn) Ve světě léčivých rostin přinesl výzkum NO velký převrat: podařilo se toiž pomocí něj vysvětlit některé účinky léčivých rostlin, které byly do té doby nevysvětlitelné. Zejména u ženšenu měl výzkum NO za následek podstatné zvýšení důvěry v jeho účinnost: Zvýšení potence, účinek proti hypertenzi a proti dalším civilizačním nemocem jsou u ženšenu z nezanedbatelné části způsobeny právě jeho posilujícímu vlivem na NO syntázu 3. Na stejné signální dráze jako ženšen působí i sildenafil (Viagra), nitroglycerin atd. Nověji se též používá inhalační terapie NO.
Oxid dusnatý – endogenní volný radikál
Oxid dusnatý lze v laboratoři snadno vyrobit reakcí kyseliny dusičné s měděnými pilinami. Nenechme se ale splést – zápach a hnědé zbarvení plynu, který se při této reakci uvolňuje není vlastností oxidu dusnatého, NO, ale dráždivého oxidu dusičitého, NO2, na který NO v přítomnosti kyslíku pomalu oxiduje.
Oxid dusnatý je radikál (má 11 elektronů) a jako takový je nestabilní. Volné radikály se běžně považují za látky tělu škodlivé, a je proto na místě zajímat se o základní chemické reakce NO, míru jeho jedovatosti a jeho konečný osud ve tkáních. Na tomto místě bych chtěl poděkovat kolegiálnímu čtenáři, který mě upozornil na nepřesnosti v předešlé verzi mého textu o NO a doporučil mi akademické odborníky, kteří se oxidu dusnatému věnují: prof. MUDr. Jana Hergeta, DrSc., vedoucího ústavu fyziologie 2. LF UK a jeho kolegu, prof. RNDr. Václava Hampla, DrSc. K zodpovězení otázek ohledně toxicity a katabolismu NO mi pomohl zejména příjemně stručný sylabus prof. Hampla, který zde označuji kódem reference hampl2008odn.
Neškodnost fyziologických koncentrací NO ve tkáni je zcela nepřekvapující, pořád však vyžaduje mechanistické vysvětlení. To plyne ze dvou faktů:
- Oxidace NO je reakce vyššího řádu, která je za fyziologických koncentrací velmi pomalá.
- Po ukončení své role je NO detoxikován hemoglobinem, který jej oxiduje až na dusičnan, který již není radikálem a s nímž si naše tělo relativně umí poradit.
Ponechán sám sobě, NO v přítomnosti kyslíku přirozeně oxiduje na NO2. V roztoku je tato oxidace až 200× rychlejší a produktem autooxidace jsou dusitany. Tato oxidační reakce je ale z hlediska koncentrace NO silně kooperativní a při nízkých koncentracích NO téměř zcela ustává. Při fyziologických koncentracích (< 10µM) neprobíhá téměř vůbec. Nenárokuji si v tomto směru žádnou hloubku znalostí, ale pokud to chápu správně, tak NO, ač reaktivní, nemůže kvůli spinu svého lichého elektronu jen tak snadno zreagovat s běžnými biomolekulami a k reakci si vybírá spíše zvláštní místa, jako třeba atomy kovů v reakčních centrech enzymů. V praxi pak NO nejčastěji končí oxidací na atomu železa v hemu, který je kvantitativně nejvíce zastoupen v hemoglobinu. Hemoglobin se přitomdegraduje na methemoglobin, ale za pomoci hemoglobin reduktázy se brzy zase vzpamatuje. ( hampl2008odn)
Účinky NO – vazba na guanylátcyklázu
Guanylátcykláza zastává v cílové tkáni roli sensoru oxidu dusnatého. NO se váže na její hem a tím aktivuje produkci cyklického guaninmonofosfátu, cGMP. cGMP pak v buňce spouští nejrůznější procesy. Například u hladkých svalů cév vede cGMP k jejich relaxaci a tím i zvýšení světlosti dané cévy.
cGMP je po určité době degradován fosfodiesterázou. Účinek sildenafilu (Viagra) spočívá v tom, že fosfodiesterázu inaktivuje a cGMP pak v buňce prodlévá déle než obvykle, což vede k efektivnímu zesílení NO signálu.
Syntéza NO: tři typy NO syntázy
V důsledku oxidace hemoglobinem oxid dusnatý z těla rychle mizí a musí být vyráběn v reálném čase. K tomu nám slouží tři různé NO syntázy, kódované třemi různými geny – NOS2 (též inducibilní, iNOS) je používána imunitním systémem, NOS1 (též nNOS) neurony a NOS3 jinými buňkami, mezi něž patří výstělkové buňky cév (endotel, odtud alternativní název eNOS), plicních sklípků a sliznic dýchacích cest, obliček a pohlavních žláz. Právě eNOS se v působení ženšenu uplatňuje nejvíce.
Zvláštní funkce NO: jed na bakterie
Zvláštní použití pro radikál NO mají bílé krvinky: používají jej k hubení bakterií. V místě zánětu NO v součinnosti se superoxidovým radikálem O2- dodávaným NADPH oxidázou extrémně rychle vytváří peroxynitritový aniont OONO-, který pálí co mu přijde pod ruku. NO syntáza bílých krvinek se nazývá inducibilní, protože v nich za normálních okolností není příliš exprimovaná – její exprese se zvyšuje pouze u aktivovaných bílých krvinek, tj. účastnících se zánětu.
Regulace průsvitu cév pomocí NO
Buňky cévní výstelky mají schopnost cítit proudění a množství kyslíku v krvi. Za pomoci NOS3 jsou tyto buňky schopny uvolnit malé množství NO, které rychle difunduje do hlubších vrstev cévní stěny. Tam je NO detekován hladkými svalovými vlákny, což má za následek jejich uvolnění a tím i zvýšení průsvitu dané cévy. Pokud tedy některý sval nebo část těla podléhá zvýšené námaze, tenhle jednoduchý mechanizmus zabezpečuje patřičný přísun krve a kyslíku. Nitroglycerin funguje jako prostředek proti na vysokému krevnímu tlaku právě proto, že v našem těle pomalu uvolňuje NO, což způsobí cévní relaxaci. Nevýhodou nitroglycerinu je to, že NO se uvolňuje nejen v cévách, ale v celém těle.
NO a erekce
Další důležitou rolí NO je ovládání přívodných cév topořivé tkáně. Jediným rozdílem je to, že zde je NO syntáza 3 vyrábějící NO pod přímou kontrolou parasympatických nervů. Poté co se NO dostane do cév topořivého tělesa, zvýší jejich průsvit výše popsaným způsobem a zvýšený přítok krve způsobí erekci (toda2005nop). Mechanika erekce a ochabnutí penisu je po technické stránce zajímavá, zde si ji ale dovolím pominout.
Moderní stimulanty NO signalizace - Viagra a ženšen
O medikamentech usnadňujících erekci se obecně dá říct, že zasahují do signální kaskády erekce a posilují jeden nebo více z jejich prvků. Sildenafil (Viagra) účinkuje v jediném bodu, a to zvýšením citlivosti cílových buněk hladkých svalů na některé signály, včetně oxidu dusnatého. Ženšen, pokud si dobře pamatuji, účinkuje na několik stupňů kaskády zároveň, od centrálního nervového systému přes NOS3 až k cGMP signalizaci ovlivňované také Viagrou.
