Ženšen a imunitní systém

Fakt, že ženšen ovlivňuje imunitní systém (má imunomodulační účinek), lze podle současných autorů považovat za prokázaný (choi2008bcp, xiang2008cau, christensen2009gcb). Ukazuje se, že většina civilizačních chorob (neboli chorob z dlouhověkosti) je tím nebo oním způsobem spjata se špatným fungováním imunitního systému. Není to jen alergie a astma, ale i artritída, artróza nebo zdánlivě nesouvisející ateroskleróza. Patřičným imunomodulačním působením je proto možné dosáhnout zlepšení u všech uvedených chorob.

Ženšen posiluje imunitu zejména proti virům a nádorům (viz protirakovinný účinek ženšenu). Jiné obsahové látky ženšenu zase účinkují tlumivě proti zánětům a alergiím. I pozitivní účinek ženšenu na mozek se dá zčásti vysvětlit utišujícím vlivem ženšenu na mozkovou imunitní policii – mikroglii.

Je mi jasné, že popisy molekulárních mechanizmů na této stránce se mohou zdát přehnaně podrobné. Nepřišel jsem ale bohužel zatím na způsob, jak prezentovat imunomodulační účinek ženšenu, aniž bych vám vykládal spoustu věcí, které asi nikdy nebudete potřebovat. Shrnutí jsem už řekl v úvodu, takže zbytek této stránky je jen pro milovníky molekul.

Imunitní systém musí zvažovat, na jaký typ patogenů se soustředí

Imunitní odpověď lze zhruba rozdělit na dva typy, které se vzájemně vylučují, nebo aspoň potlačují:

1. cytotoxická (proti viům, nádorům): –> dozrávání T_H1 –> aktivace T_C lymfocytů
2. protilátková (proti většině bakterií): –> dozrávání T_H2 –> aktivace B lymfocytů

Když dojde k infekci, jsou antigeny dopraveny do mízní tkáně, kde dojde k produkci interleukinu IL-2 a spuštění imunitní odpovědi. Typ odpovědi je výsledkem diskuse, kterou  o antigenu vedou T_H lymfocyty a dendritické buňky (DB). Svůj názor buňky vyjádřují pomocí komunikačních cytokinů:

1. DB typu 1, T_H1 – produkce IFN-γ (gama interferon), TNF (tumor necrosis factor alpha), IL-12
2. DB typu 2, T_H2 – produkce interleukinů IL-4, IL-10

Konečné rozhodnutí je v rukou DB – podle svého uvážení řídí dospívání T_H lymfocytů buď k T_H1, nebo k T_H2.

Ženšen ovlivňuje imunitní rozhodnutí, není ale jasné jak

Ženšen ovlivňuje velení imunitní reakce, není ale jasné jak. Třeba christensen2009gcb v kapitole "Imunomodulační působení" referencuje tezi, že ženšen upřimuje pozornost imunitního systému na viry a nádorová onemocnění (tedy cytotoxickou odpověď) na úkor odpovědi protilátkové. Naproti tomu lee2004gre prokazuje, že majoritní ženšenový panaxosid Rg₁ má účinek právě opačný.

Imunomodulační účinek panaxosidů

Ženšen ovlivňuje velení imunitní reakce, není ale jasné jak. Třeba christensen2009gcb v kapitole "Imunomodulační působení" referencuje tezi, že ženšen upřimuje pozornost imunitního systému na viry a nádorová onemocnění (tedy cytotoxickou odpověď) na úkor odpovědi protilátkové. Naproti tomu lee2004gre prokazuje, že majoritní ženšenový panaxosid Rg₁ má účinek právě opačný. Inu, nevyznáme se v tom.

Panaxosidy, které jsou hlavními účinnými látkami ženšenu, jsou též nositeli mnoha aspektů jeho imunomodulačního působení (christensen2009gcb). Důležité se též ukazují být ženšenové polysacharidy (lim2004iap). Účinek obsahových látek ženšenu na imunitní systém je různý, často protichůdný, v závislosti na konkrétní látce a konkrétní linii imunitních buněk.

Podání ženšenového extraktu u myší (Singh et al. 1984) vedlo ke zvýšení titru B lymfocytů, stejně jako krevních protilátek, též ke zvýšení cytotoxické odpovědi, zvýšení aktivity NK buněk a produkci interferonů, způsobenému 6-MFA, houbové interferon indukující látky.

Účinek na monocyty / makrofágy

Panaxosidy Rb₁ a Rb₂ potlačovaly produkci TNF-α u myších i lidských makrofágů stimulovaných lipopolysacharidy s IC₅₀ ~50, resp ~25µM (cho2001vie)

Imudomodulační účinky červeného ženšenu chránící proti infekci a nádorům se zdají být v úzké souvislosti se schopností červeného ženšenu zvyšovat produkci multifunkčního cytokinu TNF-α makrofágy (Lee ex christensen).

Účinek na lymfocyty

Na lymfocytech myší sleziny se zjistilo (cho2002gfp), že pxsd. Rb₁ a Re v koncentraci asi 100µM výrazně zvyšovaly proliferaci mitogeny stimulovaných T_H (CD4+) a B lymfocytů, Rg₁ na ni neměl účinek, zatímco Rb₂ ji snižoval s IC₅₀ kolem 25µM. Rb₂ též potlačoval produkci IL-2 lymfocyty po stimulaci konkavalinem s IC₅₀ ~ 13.3µM. U T_C (CD8+) lymfocytů byly výsledky jiné – Rb₂ a Rb₁ nepotlačovaly jejich množení po stimulaci IL-2, zatímco Re a Rg₁ jejich množení omezovaly s IC₅₀ 57.5, resp 64.7µM.

lee2004gre říká, že Rg₁ podpořuje dozrávání T_H2 lymfocytů a produkci IL-4.

yu2005pgd říká, že pxsd. F₁ a Rg₁ v kultuře myších splenocytů selektivně zvyšují produkci cytokinů typu 2 (IL-4 u splenocytů, IL-12 u makrofágů) a jejich transkripčního faktoru GATA-3, zatímco pxsd. Rh₁ a 20(R)-Rh₁ selektivně zvyšují pordukci cytokinů typu 1 (IFN-γ u splenocytů) a jejich transkripčního faktoru T-bet. Všechny ze zmíněných pxsd. (F₁, Rg₁, Rh₁ a 20(R)-Rh₁) zvyšují schopnost transkripčního faktoru NF-κB vázat se na DNA. Je zajímavé že maximální účinek na zvýšení cytokinů se zdá být u 5µM a 10µM koncentrace. Zvýšení koncentrace pxsd. účinek opět snižuje, účinek 50µM koncentrace byl méně než poloviční než u 10µM.

Ginsenosidy P. notoginseng a P. ginseng, jako Rb₁, Rb₂ a Rg₁ se také ukázaly jako silné inhibitory produkce TNF-α u makrofágů stimulovaných LPS (citace ex christensen). Tyto panaxosidy dále potlačují produkci jiných zápalových cytokinů, jako IL-6 a IL-1β (Rhule, chr).

Aktivace maktrofágů a následné množení různých typů lymfocytů hraje důležitou roli při prevenci a léčení nádorů a infekčních chorob. Ginsenosid Rg1 má podle výzkumů především imunomodulační účinky, které zvyšují humorální i buněčnou imunitu zvýšením aktivity TH lymfocytů a NK buněk (citace chr).

Podle takei2008dcp mají sloučenina K a gssd. 20(S)-PPT schopnost stimulovat dozrávání (monocytových) dendritických buněk směřem k typu podporujícímu diferenciaci naivních T lymfocytů na T_h1, což autoři vykládají jako možný protirakovinný vliv a příležitost k imunoterapii nádorů pomocí očkovaných dendritických buněk.

Liu et al. 1995 zjistil, že pxsd. Rg₁ povzbuzuje proliferaci lymfocytů a fluiditu membrány lymfocytů u starých lidí, což autoři vykládají jako blahodárný účinek, jelikož ve stáří bývá reaktivita lymfocytů snížena.

Účinek na NK buňky

choi2008bcp sumarizuje předchozí korejské výsledky ukazující schopnost éterového extraktu a specificky panaxosidu Rh₂ obnovit aktivitu NK buněk a imunitních buněk po jejich pokusném poškození mitomycinem.

Účinek na granulocyty

Podle jiných zpráv, Re aktivuje neutrofilní granulocyty proti nádorovým buňkám (Plohmann chr) a že ginsenosidy z červeného ženšenu společně s dalšími obsahovými látkami (jako melanoidiny, což jsou produkty Millardovy reakce, ke které dochází při paření) mají imudomodulační působení.

Další aspekty působení ženšenu na imunitu

Dále je potřeba uvážit přímou účinnost ženšenu proti bakteriálním a virovým onemocněmím. Antivirová účinnost byla zkoumána ... se zvláštní pozorností věnovanou chřipce ... jiným virům ... několik korejských autorů prohlašuje že celkový ženšenový extrakt potlačuje množení viru HIV nebo dokonce indukuje mutace umožňující dlouhodobé přežívání u AIDS (sumarizováno v choi2008bcp).

Účinek na adhezi lymfocytů k endotelu a diapedesi

Zjistilo se že některé ginsenosidy, třeba notoginsenosid R₁ (chen2008enr) nebo ginsenosid Rb₁ (he2007peg), omezují expresi bílkovin spojených s adhezí lymfocytů k endotelu, což může potenciálně vysvětlovat pozorovaný účinek ženšenu proti ateroskleróze a zánětům obecně.

Význam ženšenových polysacharidů

Ve výzkumu obsahových látek ženšenu se většina pozornosti věnuje panaxosidům, ukazuje se však že při posílení imunity by mohla mít význam spíše polysacharidová složka (Yun et al. 1993; Gao et al. 1996)

Studie assinewe2002epp zkoumala imunostimulační účinek amerického ženšenu (Panax quinquefolius L.). Alveolární makrofágy potkana byly vystaveny různým extraktům 4-letých kořenů a produkce TNF makrofágy byla brána za měřítko imunostimulační aktivity. Vodný extrakt P. quinquefolius (1-100µg/ml) signifikantně stimuloval produkci TNF alveolárními makrofágy. Přitom se zjistilo že aktivní je pouze polysacharidová frakce (která po hydrolýze obsahovala glukózu, galaktózu, arabinózu, rhamnózu a mannózu – ginsenosidová frakce ani čistý panaxosid Rb1, který je hlavním panaxosidem P. quinquefolius aktivitu makrofágů nezvyšoval.

Monitorováním fibroblast growth factor (bFGF), "bFGF-like immunoreactivity" byla zjištěna u P. ginseng vodního extraktu. A bFGF-like molekula byla identifikována (Takei et al. 1996).

Frakce vodního extraktu P. ginseng nerozpustná v etanolu ... při testech imunomodulační aktivity se zjistilo ... že zvyšuje proliferaci splenocytů směrem k aktivovaným killer buňkám in vitro (Yun et al. 1993). Aktivované killer buňky účinně ničily jak NK cell sensitive, tak insensitive tumor target cells bez ohledu na MHC. Aktivace splenocytů se děla přes endogenně vytvořený interleukin-2. U mladých myších samců tato v etanolu nerozpustná frakce signifikantně snižovala výskyt plicních nádorů po expsure to benzpyrenu.

Pod vlivem pozorování, že několik různých polysacharidů z P. ginseng má imunomodulační účinky zvyšující sérový IgG a aktivující retikuloendoteliální systém (RES), japonští výzkumníci izolovali dva kyselé polysacharidy, které pojmenovali ginsenan PA a ginsenan PB a jejichž detailní strukturu určili (Tomoda et al. 1993). Obě polysacharidové složky měly podobné RES, proti-komplementové, and alkalickou fosfatázu indukující účinky. V této studii byla k extrakci P. ginseng použita tradiční čínská metoda - horká voda, po níž následovala extrakce a purifikace PA a PB.

Imunostimulační účinek byl pozorován také v extraktu z ženšenových listů (Sum et al. 1994). Za účelem srovnání potenciálu sběru ženšenových listů místo kořenu, tito výzkumnící srovnávali imunostimulační účinky různých frakcí ženšenových polysacharidů, přičemž izolovali účinný polysacharid GL-4IIb2 obsahující 33% uronic acid, který zlepšoval vazbu glucose oxidase-anti-glucose oxidase komplexů (GAG) na makrofágy. Vazba GAG na makrofágy byla GLIIb2 zvýšena v závislosti na dávce, což ukazuje že cukerní zbytky GL-4IIb2 aktivují mononukleární fagocyty in vivo zvýšením exprese Fc receptoru de novo syntézou a zlepšují clearance imunokomplexů.

Imunostimulační polysacharidy byly také izolovány P. notoginseng. Polysacharid sanchinan A účinkující na RES (Ohtani et al. 1987), a čtyři různé homogenní frakce aktivních polysacharidů (Gao et al. 1991) byly izolovány z kořenů P. notoginseng, z nichž měla silonu protikomplementovou aktivitu (anti-complementary) activity, dvě signifikantně zvyšovaly produkci of interferon-g za přítomnosti of concanavalin-A, a všechny zvyšovaly produkci TNFa, using human serum and antibody-sensitized sheep red blood cells.

G115 ... (Scaglione et al. 1994) ... respirační potíže
G115 vs. vodní extrakt kořenu P. ginseng (PKD 167/79) ... (Scaglione et al. 1990)

S-113m (nishiyama1995bes, nishiyama1996hps)