Jak funguje lidský (savčí) imunitní systém

Imunologie je podle mě nejobtížnějším tématem fyziologie. I když jsem kdysi absolvoval na výbornou rozšířenou zkoušku "Imunologie" u prof. Hořejšího z Krče, odborníkem na imunologii se necítím. Z celého kurzu si dodnes nejlépe vzpomínám na pocit ohromení, který se mě zmocnil po nastudování kapitol o dozrávání T lymfocytů a vývoji protilátek. V nějakém časopise, kterého jméno jsem už zapomněl, jsem kdysi dávno četl, že z celkového počtu lidských genů se asi třetina podílí na výstavbě nervového systému, třetina na výstavbě imunitního systému a zbylá třetina na všech ostatních úkolech. Nevím, nakolik toto tvrzení dnes ještě platí, ale skutečně se dá říct, že imunitní systém je asi stejně složitý jako mozek, s tím rozdílem, že imunitní systém nedává anatomická vodítka ke svému pochopení.

Jak to chodí v imunitním systému?

Znalci imunologie mi snad odpustí, když řeknu že imunitní systém nejvíce ze všeho připomíná totalitní policejní aparát:

Všechny buňky a molekuly lidského těla jsou před narozením registrovány a zavedeny jako "vlastní". K tomuto účelu slouží brzlík (thymus), v němž se policejní buňky lymfocyty) vzdělávají tak, aby byly schopny reagovat proti všem možným i nemožným molekulám, s výjimkou vlastních.

Pokud se později v průběhu života do těla dostane cizí molekula, najde se vždy určitý počet imunitních buněk, které mají schopnost ji rozeznat. Cizí molekulu dopraví do lymfatické uzliny, která funguje jako policejní stanice. Tam se případ nejdříve posuzuje. Pokud se imunitní systém rozhodne proti oné cizí molekule zareagovat, proběhne pod vedením dendritické buňky rychlý proces mutace a selekce, který v průběhu 3-4 dnů vede k úžasné optimalizaci receptoru rozeznávajícího danou cizí molekulu a naklonování původní buňky, která ho nesla. Klony s optimalizovaným receptorem se pak mohou vydat na putování po těle, při němž hledají a ničí buňky obsahující danou cizí molekulu (tomu se říká odpověď typu 1, též buněčná nebo cytotoxická odpověď). Druhou možností je, že klony začnou optimalizovaný receptor volně vypouštět do mimobuněčného prostoru a ten si sám difuzí najde cílové molekuly, třeba na povrchu mikrobů (tomu se říká odpověď typu 2, též protilátková, neboli humorální odpověď; lat. humor = šťáva).

Vnitrobuněčným parazitům (např. virům) a nádorům se tělo brání tím, že každá buňka (kromě červených krvinek) na povrchu nese molekuly MHC, fungující jako občanský průkaz. Molekuly MHC předkládají jakoby fotografii vnitřního prostředí nositelské buňky – každá individuální molekula MHC má na sobě přilepený náhodně vybraný fragment vnitrobuněčných bílkovin. Buňky, jejichž fragmenty odpovídají cizím molekulám, jsou ničeny. Ty buňky, které by se snažily vyhnout detekci sníženou expresí MHC, jsou zabíjeny zvláštní skupinou dozorčích buněk – NK lymfocyty.

Základní pojmy imunologie

Dovolím si ve stručném seznamu zmínit základní imunologické termíny, které ve svých textech často zmiňuji – prosím mějte na paměti, že imunitní systém je ještě mnohonásobně složitější:

• Pasivní imunita – Mechanická ochrana, kterou představuje kůže, sliznice, hlen, práce řasinkového epitelu, který vymetá špínu z našich průdušek, chemická ochrana kyselostí kůže, žaludku, pochvy, bakteriolytický lysozym ve slinách a slzách, peroxidázový systém (laktoperoxidáza, DUOX), placentární či krevně-mozková bariéra atd.
• Aktivní imunita – Reakce imunitního systému vyvolaná přítomností patogenu v těle.
  
  • Vrozená imunita – Vrozená schopnost imunitního systému rozeznat obvyklé patogeny. Stejně jako pro lupiče je typické, že je špatně oholen a stojí s kyjem za rohem, i patogeny mají některé obvyklé molekulární znaky, podle nichž se dají bez průtahů rozeznat. Např. leukocyty mají na svém povrchu několik druhů tzv. TLR receptorů (TLR1-13) rozeznávajících polysacharidy bakterií nebo plísní, uvnitř buněk se nachází enzym DICER1 se schopností rozeznat a rozsekat dvouřetězcovou RNA virů atd.
  • Získaná imunita – Náš imunitní systém má schopnost při infekci v rekordně krátké době vyvinout a vyrobit velká množství specifických protilátek, šitých na míru proti konkrétním antigenům.
• Antigen – Jakákoliv cizorodá molekula která vyvolává imunitní odpověď. Typicky se o antigenech mluví stylem "protilátka anti-něco specificky rozeznává antigen něco".
• Antigenní receptor – Jakýsi negativní otisk zločince. Jsou to molekuly, které svým tvarem přesně pasují k cizorodým antigenům. Patří mezi ně BCR (antigenní receptor B lymfocytů), TCR (antigenní receptor T lymfocytů) a imunoglobuliny, neboli protilátky, což jsou v podstatě volně plovoucí antigenní receptory vylučované ve velkém množství B lymfocyty. V procesu dozrávání imunitního systému před narozením vytvoří náš organizmus nesčíselné množství antigenních receptorů, které mají schopnost rozeznat všechny možné i nemožné cizí molekuly. Receptory, které by reagovaly vlastní molekuly jsou při procesu dozrávání zničeny.
• Protilátky (imunoglobuliny) – Protilátka, neboli imunoglobulin, je volně plovoucí bílkovina velmi podobná antigenním receptorům B a T lymfocytů. Zdrojem protilátek jsou B lymfocyty. Tvarem imunoglobulin připomíná kolíček na prádlo se zvláštně vytvarovanou hlavičkou, pasující jako negativní otisk na cizí molekuly. Imunoglobulin se skládá se ze dvou částí: větší (tzv. těžký řetězec) a menší (tzv. lehký řetězec). Obě části procházejí intenzivními genovými manipulacemi poprvé při dozrávání imunitního systému před narozením, a podruhé při infekci, kdy jsou ještě schválně mutovány a selektovány tak, aby se co nejpevněji vázaly na antigen. Imunoglobuliny se dále dělí na podtypy (IgA, IgD, IgE, IgG, IgM), lišící se v drobných detailech.
• MHC (main histocompatibility complex, hlavní histokompatibilní komplex) – Všechny buňky těla mají povinnost prokazovat se na svém povrchu dostatečně vysokým počtem molekul MHC I s navázanými náhodně vybranými řetězci svých vnitřních bílkovin. Dá se to přirovnat k občanskému průkazu s vlepenou fotografií vnitřních peptidů majitele. Pokud buňka prezentuje cizí peptidy, T_C lymfocyty nařídí apoptózu a postižené buňce ještě dopomůžou proděravěním její stěny pomocí speciálního jedu perforinu. Stejný osud buňku potká, neprokazuje-li se dostatečným množstvím MHC I, na což dohlíží NK lymfocyty. Molekula MHC II naproti tomu není občanským průkazem, ale policejním spisem s fotografií zločince. Molekulu MHC II nesou na svém povrchu profesionální imunitní buňky. Pokud je v MHC II uchycen cizí peptid, znamená to, že příslušná imunitní buňka právě řeší jeho případ.
• Bílé krvinky (leukocyty) – Buněčná policie. Dělí se na řadové strážné (granulocyty) a specialisty (lymfocyty). Zvláštním typem leukocytů jsou monocyty, buněční popeláři, kteří mají při imunitní reakci vždy hodně práce.
• Granulocyty – Strážní sloužící s odhodláním samuraje. Mají ze všech buněk nejkratší životnost. I když se imunitní reakce neúčastní, nebo ji přežijí, spáchají pro každý případ po několika dnech služby programovou demontáž (apoptózu). Životnost tanku v boji je asi 15 minut a proto lze u jeho součástek trvanlivost obětovat za jiné výhody (např. turbínový motor u Abramsu nebo wankel u britských tanků, bud2002cwh). Stejně jsou na tom granulocyty, které při výběru destruktivních metod proti pozřeným mikrobům nemusí na rozdíl od běžných buněk dbát na své zdraví. Granulocyty disponují celou řadou molekulárních bojových prostředků, které jsou v jejich cytoplasmě vidět jako zrnka – granule. Podle výzbroje se dělí na tři typy: 
  • neutrofilní granulocyty – Nejhojnější typ.
  • eosinofilní granulocyty – Středně hojné.
  • basofilní granulocyty – Vzácnější, až na to, že jim velmi podobají tzv. žírné buňky (mastocyty), žijící usedlým životem jako stacionární obrana ve tkáních.

  K metodám granulocytů patří požírání mikrobů, pálení kyselinami, superoxidem, peroxidem, chlornanem (v drogerii známým jako Savo) a jinými žíravinami, destrukce trávícími enzymy a kromě jiného i velkými množstvími oxidu dusnatého, který je jinak v patřičných koncentracích nutnou a prospěšnou součástí buněčné komunikace. Imunitní systém používá opravdu všechny možné metody, včetně dnes hlasitě roztrubované DNA nanotechnologie – zdá se že granulocyty používají DNA jako stavební materiál k výstavbě miniaturních klecí pro mikroby (wartha2007net).

• Lymfocyty – Policejní specialisté. Když přinesou pochůzkaři do obvodné mízní uzliny MHC II spis s vlepeným cizím peptidem, nedojde hned k imunitní odpovědi. Případ se nejdříve řeší, soudí, zvažují se polehčující a přitěžující okolnosti a celková situace v organizmu. Výzkumy ukazují, že lymfocyty v lymfoidní tkáni pořád někam spěchají a pořád se dohadují s jinými lymfocyty. Když padne rozhodnutí o imunitní reakci, B a T lymfocyty se seskupí kolem dendritické buňky a začne se proces mutace a klonální selekce (řízené evoluce), jímž se během 3-4 dnů vysoce optimalizuje antigenní receptor, poprvé cizí molekulu rozeznavší. Lymfocyty se dělí se na:
  
  • B lymfocyty – Mají na starosti výrobu protilátek (imunoglobulinů). Jak B lymfocyty, tak i T lymfocyty mají antigenní receptory – molekuly schopné rozeznávat cizí strukury. Zatímco ale T lymfocyty si své antigenní receptory (TCR) ponechávají na svém povrchu, B lymfocyty jsou slavné tím, že je vypouštějí do okolního prostředí jako protilátky. B lymfocyty mají též své povrchové antigenní receptory (BCR), což jsou v zásadě protilátky vázané na povrchu buňky. Po odeznění imunitní odpovědi se část B lymfocytů mění na paměťové buňky, které zajišťují dlouhodobou imunitu.
  • T lymfocyty – Lustrace buněk. Dělí se na:
    
    • T_C (cytotoxické) lymfocyty – Kontrola civilistů. Mají schopnost ničit podezřelé buňky, proto se jim říká "cytotoxické". Nesou na povrchu "průkaz kontrolora civilistů", molekulu CD8, která se váže na "občanský průkaz" MHC I. Pomocí receptoru TCR, který je ekvivalentem protilátek B lymfocytů, se T_C lymfocyty dívají na fotografii vnitřního prostředí buňky vlepenou v MHC I průkazu a rozhodují, jestli je nutné buňku zničit. Způsobu, kterým B a T lymfocyty MHC kontrolují pomocí BCR a TCR receptorů se týka i výzkum prof. Hořejšího.
    • T_H (helper, "pomocné") lymfocyty – Vyšetřování. Nesou na povrchu "průkaz vyšetřovatele" CD4, který se váže na "policejní spis" MHC II a naneštěstí také na virus HIV. Dělí se na několik dalších podtypů, z nichž nejdůležitější jsou T_H1, vydávající povolení k činnosti pro T_C lymfocyty a T_H2, které zase povolují činnost B lymfocytů.
    • T_S (suppressor, "tlumivé") lymfocyty – (nověji se jim prý říka T_reg, regulatory) – Státní obhájci. Mají přístup k různým spisům a blokují imunitní odpověď.
    • T_M (memory, "paměťové") lymfocyty – Policejní archiv. Po úspěšné imunitní odpovědi se část veteránů z různých tříd T i B lymfocytů změní na paměťové buňky, které si dlouhodobě uchovávají schopnost příslušné protilátky opětovně vytvořit. Vytvoření patřičných paměťových buněk je principem očkování.
    • další speciální třídy lymfocytů – Mají různé zvláštní schopnosti, např. dokážou vyčenichat bakterie podle specifických bakteriálních metabolitů jinak v těle nepřítomných atd.
  • NK buňky – Kázeňský dohled na nošení občanských průkazů. Nemocné buňky by se teoreticky mohly vyhnout zničení T_C lymofocytem tím, že by MHC I průkaz nenesly vůbec. Pro takový případ jsou tady NK lymfocyty, které ničí buňky s příliš malou expresí MHC I. Zkratka NK je odvozena od "natural killer", což je ale slovní spojení, které se mi nelíbí. NK buňky mají též mnoho dalších funkcí.
• Monocyty – Buněční popeláři, kteří však zastávají i policejní a bojové funkce. Vůbec tohle dělení na strážné, specialisty a popeláře je jen pro ilustraci – dělba práce mezi buňkami nemá z pohledu lidských povolání žádnou logiku. Teoreticky mohou všechny buňky dělat všechno (mají kompletní sadu genů). Když monocyty operují ve tkáních, říká se jim makrofágy (doslova velcí žrouti). Když se někde usadí, rozprostřou kolem sebe síť četných výběžků a říka se jim dendritické (stromovité) buňky. Část monocytů proniká do mozku, kde se musejí chovat tiše a ukázněně jako hotelová pokojská, aby nerušily neurony při myšlení – takovým monocytům se říká mikroglie. Mikroglie však musí mít schopnost se v kritické situaci v mžiku změnit v hotelové vyhazovače a poradit si s vetřelci i bez pomoci lymfocytů, které obvykle do mozku nechodí.
• Dozrávání imunitního systému – Díky T a B lymfocytům má náš imunitní systém schopnost reagovat na patogeny, s kterými jsme se nikdy předtím nesetkali ani my, ani naši předci. Je tomu tak proto, že krátce před narozením náš imunitní systém vykoná registraci veškerých tělu vlastních molekul. Jsou vyškoleny miliardy T a B lymfocytů schopných rozeznávat všechny možné i nemožné molekuly, vyjma těch, které jsou našemu tělu vlastní.

  Vysokou školou pro T lymfocyty je brzlík (thymus, odtud T), v němž nejdříve dochází k jejich namnožení, rozvoji individuality cílenými genovými manipulacemi v antigenním receptoru TCR a následné selekci. Při selekci jsou nejdříve zničeny ty T buňky, které nemají dostatečný rozeznávací talent. V druhém kole jsou zničeny ty, které reagují proti vlastním strukturám (proto např. u vrozeného syfilidu nedochází k imunitní odpovědi). B lymfocyty u savců procházejí stejným školením v kostní dřeni nebo v lymfatických uzlinách, avšak ptáci mají ke školení B lymfocytů speciální orgán, jakési slepé střevo kloaky (bursa fabricii, odtud B). Školení přežijí asi 2% účastnivších se buněk, 98% podstoupí apoptózu a je odklizeno makrofágy.

  Vyučené lymfocyty pak vstoupí do čekací fáze. Pokude se v průběhu života setkají s cizím peptidem, který jakž-takž odpovídá jejich antigennímu receptoru, aktivují se, a po dohodě s jinými lymfocyty se mohou stát hlavními aktéry procesu afinitního dozrávání, při němž dochází k ultrarychlé řízené evoluci (somatická hypermutace a klonální selekce). Ultrarychlé proto, že se nečeká až se dokončí dělení – eukaryotický buněčný cyklus by trval nejméně 24 hodin a to by se za 4 dny stihly pouze 4 iterace. Místo toho se mutované geny selektují okamžitým testováním jejich proteinového produktu. Výsledkem je vysoce optimalizovaný antigenní receptor. Pokud si Golem XIV Stanisława Lema stěžuje, že Evoluce se pohybuje od prvotní molekulární geniality k čím dál horším technickým řešením (práce zde, bohužel na netu jen v angl.), dá se k tomu dodat, že v imunitním systému tato genialita zůstala pod tlakem parazitů zčásti zachována.

• Komunikační molekuly – Všechny součásti imunitního systému spolupracují. Například pouze B lymfocyty mají schopnost vyrábět specifické imunoglobuliny, ty jsou však posléze využívány všemi imunitními buňkami i komplementem. Imunoglobulin lze považovat za informační molekulu – je negativem, nebo spíše negativním otiskem tváře zločince. Kromě toho imunitní systém používá celou řadu dalších komunikačních molekul:
  • cytokiny, chemokiny – Obecný název pro komunikační molekuly bíkovinného charakteru. Patří mezi ně interleukiny, interferony a desítky dalších peptidů s ošklivými jmény.
  • interleukiny – Bílkovinné komunikační molekuly celkově řídící strategii a taktiku imunitní odpovědi: Vyvolávají horečku, řídí množení leukocytů, řídí zánětovou reakci, vyhlašují stanné právo atd.
  • interferony – Tři typy protivirových poplašných peptidů.
  • TNF (tumor necrosis factors) – Polyfunkční imunitní komunikační peptidy, které u lidských vědátorů získaly slávu jako protinádorové poplašné molekuly.
  • eikosanoidy (prostaglandiny, leukotrieny, tromboxany a jiné, tzv. neklasické eikosanoidy) – Komunikační molekuly odvozené od dvacetiuhlíkové (εικοσι = 20) mastné kyseliny, kyseliny arachidonové. Ta patří do světa esenciálních mastných kyselin, dobře známých omega-3 a omega-6 nenasycených mastných kyselin, kdysi označovaných jako vitamín F. Náš organizmus nejdříve k ω-3 a ω-6 nenasyceným vazbám přidělá ještě ω-9 a ω-12, čímž vznikne kyselina arachidonová. Z té se dále pomocí specializovaných enzymů vyrábějí komunikační eikosanoidy. Klíčovým enzymem při jejich výrobě je cykloxygenáza, která je cílem působení nejběžnějších analgetik. Kyselina acetylosalicylová (aspirin), paracetamol (paralen) a ibuprofen (brufen) sdílejí stejný hlavní účinek – blokují cykloxygenázu.
• Komplement – Parta vzájemně spolupracujících bílkovinných molekul (označených C1 až C9, možná i více než těchto devět), které jsou schopné samostatně rozeznat a zničit, nebo aspoň označkovat patogeny. Molekula C1 rozezná patogen buďto přímo nebo za pomoci imunoglobulinů, molekuly C2-C8 následně posoudí situaci aby omylem nedošlo ke zničení hodné buňky a C9 následně vytvoří útočný komplex, který proděraví membránu cíle. Vlastní buňky navíc proti komplementu chrání protijed protektin, který inhibuje činnost molekuly C9. Stejně jako valivě zpožděný závěr šturmkvéru 45, nebo mechanická beruška, o níž tak rád vypráví náš kybernetický teoretik a slovenský přistěhovalec Jozef Kelemen, je komplement příkladem geniality v jednoduchosti. Časopisy nás už pomalu začínají bombardovat zprávami o tom, jak v Americe objevují "smart" antibiotika, tak abychom se necítili méněcenní, je dobré vědět že až 5% bílkovin našeho krevního séra tvoří molekuly toho nejchytřejšího antibiotika – komplementu.
• Defensiny – Účinná antibiotika vytvářená našim organizmem. Dá se říct, že z hlediska běžných mikrobů se řadíme mezi jedovaté živočichy.
  • α-defensiny – Zbraň granulocytů a jiných imunitních buněk.
  • β-defensiny – Antibakteriální jedy, které vylučujeme na povrchu naší kůže, sliznic a tělních dutin.
• Apoptóza – Řízená buněčná demontáž. Podstupují ji buňky přestárlé, mají-li poškozenou DNA, jsou-li parazitovány, nebo mají-li u sebe sama podezření na nádorové bujení. Termín "buněčná sebevražda" považuji za zavádějící. (Já ostatně považuji i "smrt" za zcela nevědecký výraz, ale o tom jindy.)
• Autoimunita – Jako v každém systému, i v tom imunitním dochází k chybám. Existuje docela dost případů, kdy se určité bílkoviny v našich buňkách objeví až v průběhu života a lymfocyty musejí pochopit, že tyto bílkoviny nejsou nepřátelské. Lymfocyty samotné mohou i bez toho vynést chybný rozsudek a omylem spustit autoimunitní odpověď. Imunitní chyby jsou velmi nebezpečné, protože mohou omylem snadno zničit populaci vlastních buněk, jak tomu bývá třeba u diabetes mellitus typu 1. Imunitní systém by též neměl přehnaně reagovat na desítky druhů užitečných bakterií, plísní a (možná i) užitečných virů vyskytujících se na kůži a v trávícím traktu.

Opravdoví zájemci o toto téma si mohou přečíst Základy imunologie Prof. Hořejšího, nebo jeho blog a můžou i věnovat uctivou vzpomínku Paulu Ehrlichovi či Iljovi Mečnikovovi.

Problémy imunitního systému

Ukazuje se, že většina civilizačních chorob, neboli chorob z dlouhověkosti, se nějako pojí se špatným fungováním imunitního systému. Mechanismů stárnutí už známe několik. Máme teorii oxidačního stárnutí a antioxidantů, teorii stárnutí DNA, teorii zkracování telomer, teorii mitochondriálního stárnutí... Domnívám se, že na tento seznam by se měla přidat ještě teorie chátrání imunitního systému. Není to jen alergie a astma, ale i artritida, artróza, diabetes, nebo zdánlivě nesouvisející ateroskleróza. U všech těchto chorob by se měla věnovat pozornost Imunomodulačním léčivům.