Praktické shrnutí: Sildenafil, čili Viagra, je slavný lék, který zesiluje signál oxidu dusnatého (NO) v cévách. Díky tomu lze na sildenafil lze hledět jako na syntetický adaptogen, který lze s výhodou kombinovat s léčivými rostlinami. V tomto článku se maximálně jednoduše dovíte, co je sildenafil a další inhibitory fosfodiesterázy PDE-5 a jak tyto veledůležité léky fungují.
Sildenafil (Viagra) je vysoce účinný specifický inhibitor fosfodiesterázy PDE5, který se proslavil jako lék na potenci. Svým zesilujícím působením na biologickou kaskádu endogenního adaptogenu oxidu dusnatého (NO) se sildenafil řadí mezi pravděpodobné adaptogeny. Dalším je třeba neuroprotektivní 2-benzyl-benzimidazol, který uvádí jako příklad Brekhman1969nsp. Stěžejním účinkem sildenafilu je usnadnění vasorelaxace zesílením biochemické dráhy NO. V důsledku toho u seniorů zlepšuje perfuzi srdce, šetří cévy a pomáhá proti mírnějším typům hypertenze. Nezávisle na NO sildenafil tlumí aktivaci mastocytů (které odpovídají za alergickou reakci), aniž by utlumoval imunitu. Má též centrální, přinejmenším mírně neuroprotektivní účinek, který jsem zatím nenastudoval (deSantana2016svp a další).
Sildenafil z hlediska definice adaptogenu
Související články:
Sildenafil vyhovuje definici adaptogenu tím, že má víc než jeden blahodárný účinek. Na rozdíl od modelového adaptogenu ženšenu však sildenafil působí alostericky a je předávkovatelný. Proč i přesto vyhovuje definici adaptogenu? Protože nepůsobí na fyziologii víc, než je nutné k rozšíření adaptačního rozmezí organismu, což se ještě v původní definici adaptogenu vyjádřovalo slovy "víc, než je nutné ke zvýšení nespecifické odolnosti". Je to stejné, jako u samotného NO. Endogenní adaptogen NO je radikálový jed, který se ve fyziologických (nM) koncentracích nerozkládá, ale v abnormálně vysokých koncentracích (µM) se rychlost jeho rozkladu kooperativně zrychluje, takže jej bílé krvinky používají k boji proti bakteriím, na které nic jiného než plamenomet neplatí. Ve fyziologických koncentracích má NO mnoho blahodárných funkcí v těle. Jeho trvale snížená hladina poškozuje cévy a urychluje aterosklerózu. Při sportu naopak jeho mírně zvýšená hladina funguje jako signál, který indukuje adaptivní změny v cévách, srdci, svalech a plicích sportovců. NO je tudíž přímo působícím faktorem rezistence organismu proti opotřebení a adaptaci na fyzickou zátěž. Původní definice adaptogenu nebyla formulována jako exaktní, matematická. Počítá s dobrou vůlí vědců pochopit jejícho ducha a stavět se k ní přívětivě. Dnes, po víc než 70 letech, by už asi potřebovala modernější reformulaci. Ženšen, který také zvyšuje NO, v zásadě není předávkovatelný. Alostericky působící sildenafil nemá tuto žádoucí vlastnost, ale v správných dávkách nenarušuje přirozené fungování zpětnovazebné smyčky cévního průřezu. Tvrdý účinek u sildenafilu dostaneme až poté, co jej zkombinujeme s natvrdo působícími zdroji NO, jako například s nitroglycerinem. Kombinace Viagry a nitroglycerinu může u pacientů se slabým srdcem způsobit hypotenzi až fatální.
Inhibitory fosfodiesterázy PDE-5
Sildenafil patří k inhibitorům fosfodiesterázy PDE-5. Co to je fosfodiesteráza PDE-5 a proč je v regulaci cévního průsvitu tak důležitá? Odpověď: Fosfodiesteráza PDE-5 je důležitá proto, že se účastní příjmu signálu NO, který působením na cílové buňky (hladkou svalovinu cév) roztahuje zejména tepny. V buňkách hladkých svalů cév (a též plicních průdušinek, které NO také roztahuje) probíhá detekce hladiny NO rutinně tak, že čidlo (receptor) NO je spřáhnuto s enzymem guanylátcyklázou, která z fosforylovaného nukleotidu GTP (guanosintrifosfát) štěpením vytvoří signální molekulu cGMP (cyklický guanosinmonofosfát). cGMP v buňce chvíli působí a přitom způsobí relaxaci svalového tonu. Po chvíli je cGMP deaktivován fosfodiesterázou , konkrétně PDE-5. (Fosfodiesterázy se musí číslovat, protože jich máme v těle přes 10 typů, Boswell2009pin, text zde).) To, jak dlouho bude cGMP v hladkých svalech působit, závisí na aktivitě PDE-5. Když je PDE-5 aktivnější, cGMP se rozštěpí dřív a vasorelaxace bude menší. Když je PDE-5 méně aktivní, cGMP se rozštěpí později a vasorelaxace bude větší. Proto mají inhibitory fosfodiesterázy PDE-5, k nimž patří sildenafil (Viagra), vardenafil (Levitra), tadalafil (Cialis) a ikarin ze škornice šípovité, velkokvěté, krátkorohé a dalších druhů rodu Epimedium vasorelaxační účinek. Seznam dalších inhibitorů fosfodiesterázy najdete třeba na wiki.
Buněčná fyziologie je však natolik robustní, že i při téměr úplném zablokování PDE-5 k hydrolýze cGMP přeci jenom po čase dojde. Budu upřímný: Nevím proč se cGMP i po zablokování PDE-5 pomalu hydrolyzuje, ale hádám, že se to děje činností jiných fosfodiesteráz, kterých je v buňce požehnaně. Z tohoto důvodu inhibitory PDE-5 signál NO pouze zesílí, aniž by úplně zničily fungování této signální kaskády. Navíc zde existuje zpětná vazba, kdy buňky endotelu při vysoké hladině NO tento přestanou produkovat. Tuto zpětnou vazbu inhibitory PDE-5 nenarušují. Proto sildenafil a jeho analogy podporují vasorelaxaci, ale neroztahují cévy "natvrdo" jako například inhibitory vápníkových kanálů typu amlodipin a také nezpůsobují automatickou erekci v nesexuálních situacích. Zlepšení sexuální potence bylo u sildenafilu, který byl původně zamýšlený jako vasorelaxační látka, objeveno až jako vedlejší účinek, jelikož erekce také probíhá přes signální dráhu NO. Účinky inhibitorů PDE-5 a látek, které zvyšují hladinu NO v krvi (ženšen a některé další bylinné adaptogeny) se vzájemně více než sčítají – mají spolu pozitivní interakci. Když je užíváme společně, sníží se potřebná dávka každé z nich. Což je klíčové u slabých inhibitorů PDE-5 vyžadujících vysoké dávkování, jako je například ikarin ze škornice (Dellagli2008pih). Dalšími příklady bylinných inhibitorů PDE-5 si nejsem jist, jejich přehledem je Rahimi2010rhp, jehož plný text si v důsledku nedostatku peněz nemůžu zakoupit. Je však obecně známé, že ke slabým inhibitorům PDE patří třeb papaverin z máku setého a vlčího a teofylin z čajovníku (Boswell2009pin).
Další poznámky
Ve výšeuvedeném textu jsem řekl vše podstatné, co jsem chtěl k vysvětlení inhibitorů PDE-5 v kontextu adaptogenů říct. Přesto však mám dojem, že některé naprosto samozřejmé důsledky výše napsaného je nutné říct více explicitně:
- Inhibitory PDE-5 jsou vasorelaxační. Ač se sildenafil prodává hlavně jako lék na erekci, ve skutečnosti usnadňuje roztažení cév v celém těle. V srdci, v plicích, v mozku, ve svalech, prostě všude.
- Je zcela jedno, jestli je inhibitor PDE-5 přírodní nebo syntetický, pokud vyhovuje definici adaptogenu. Sildenafil vyhovuje této definici dost dobře, takže jeho vedlejší účinky jsou spíše na úrovni typické pro byliny, než na úrovni typické pro mnohé syntetické a průmyslové léky. Totéž platí pro analogy sildenafilu (vardenafil, tadalafil atd.) Koncept adaptogenů není o iracionálním preferování přírodních látek.
- Je výhodné kombinovat sildenafil a další syntetické inhibitory PDE-5 s bylinami. Byliny obsahují ve svých fytokomplexech spoustu nespecificky zdraví prospěšných látek s blahodárnými účinky, které samotný sildenafil nemá. Je však nutné se vyvarovat falšování "patentních a tajných" bylinných prášků na potenci syntetikou pro "lepší efekt". (Tyto případy nejsou zřídkavé, Campbell2013aph.)
- Inhibitory PDE-5 zvýrazňují působení NO i jinde než v podbřišku. A NO, jak víme, je adaptačním signálem i u sportovní aktivity. Budu upřímný: Nejsem si jist, že mírnou inhibicí PDE-5 zesílíme adaptivní vliv sportovní aktivity na tělo. Toto téma vyžaduje další výzkum.
- Sildenafil a jeho analogy se nesmí podávat v těhotenství ani u kojících matek. U vyvjíjejícího se plodu má totiž PDE-5 i další, dosud neprozkoumané funkce, které se v dospělém organismu už nevyskytují. Její ovlivňování v těhotenství proto není žádoucí.
- Pokud jde o působení sildenafilu v podbřišku, tak tam inhibitory PDE-5 fungují u mužů i u žen. Usnadňují nejen erekci, ale i prokrvení pochvy a další přirozené reakce kromě erekce, pro které NO v genitálu slouží jako podpůrný faktor.
