Praktické shrnutí: Oxid dusnatý (NO) patří k nejdůležitějším malým signálním molekulám lidského těla. Je též endogenní adaptogen, který je podstatou adaptace na zvýšenou fyzickou zátěž například u výkonných sportovců. Jeho nedostatek v krvi urychluje aterosklerózu, jeho přebytek však může také škodit (například u mrtvice). Vícero bylin a léků považovaných za adaptogeny dosahuje svého účinku právě působením na biochemické dráhy tohoto plynného transmiteru.
NO jako biologická molekula
Oxid dusnatý (NO) je malá molekula, kterou produkuje cévní endotel. NO proniká úplně vším kromě kovových plechů, takže se difuzí téměř okamžitě dostává z endotelu přes jinak nepropustnou cévní stěnu k hladkým svalům, které jsou na její vnější straně. Z větší části je však strháván krevním proudem a působí níže po proudu na menší tepénky a kapiláry. Jelikož odpor kapiláry klesá se čtvrtou mocninou zvětšujícího se průměru, i malé zvětšení průsvitu v důsledku zvýšené hladiny NO vede k dramatickému poklesu průtokového odporu. Snadná schopnost difuze NO tak umožňuje realizovat zpětnou vazbu krevního průtoku dle aktuálních potřeb konkrétních orgánů. K tomuto účelu můžou sloužit a také slouží i další malé plynné molekuly – v lidském těle se k vasorelaxaci používá v menší míře též sulfan (H2S) a oxid uhelnatý (CO).
Regulace cévního průsvitu není jedinou funkcí NO
Regulace odporu cévního řečiště je klíčovou, ale zdaleka na jedinou rolí tohoto plynného transmiteru v těle. V roli neurotransmiteru totiž NO funguje hlavně v mozku. Komunikace pomocí něj nevyžaduje synapsi a vlastností tohoto plynného transmiteru je, že difuzí zasahuje všechny sousedící buňky bez rozdílu, a to nejen neurony a jejich výběžky. Budu upřímný: Nevím přesně, jaké všechny funkce NO v mozku byly ke dnešnímu dni objeveny. Kdysi, když jsem neurobiologii studoval já, se NO připisovala pravděpodobná role tzv. zpětného přenašeče, který je schopen přenášet signál z postsynaptické membrány na presynaptickou (Paul2011ino, text zde) a tím vytvářet paměťové stopy. Což je veledůležité téma, kterým vás už jistě nudím. Historii výzkumu synaptické plasticity, která již v dobách mého studia platila za hot topic viz např. v Josselyn2017hen, text zde. Dálková signalizace pomocí NO by mohla v mozku velice snadno říkat astrocytům, kolik krmení právě neurony vyžadují a krevním kapilárám zase kolik kyslíku a glukózy je potřeba do dané části mozku dodat. Oxid dusnatý je též důležitý pro zdraví a adaptaci všech tkání těla. Roztahuje nejen cévy, ale i plicní průdušinky, takže se od něj při sexu a jiné zátěži snáze dýchá. Jeho zvýšená koncentrace je adaptačním signálem pro všechny tkáně těla včetně svalů a srdce (Bloch2005cso). Jeho dlouhodobě zvýšená koncentrace podporuje angiogenezi a srdeční hypertrofii (Tirziu2008edm, plný text na 1 klik), takže se patrně podílí na adaptaci sportovců na zvýšenou fyzickou zátěž. Za fyziologických okolností má NO na srdce pozitivní inotropní efekt, ve vysokých koncentracích má efekt opačný. Fyziologické koncentrace NO mají též lusitropní účinek, takže celkově připravují srdce na zvýšenou zátěž. Přesto však srdce může fungovat i bez něj a myši s genetickou absencí NOS3 kromě hypertenze žádné poruchy srdeční činnosti nemají. Myši se zvýšenou expresí NOS3 jsou však odolnější proti ischemickému selhání (Tirziu2008edm). Je též důležitý pro zdraví endotelu (Allagnat2016nod).
Chemické vlastnosti NO
Ve všech výše uvedených situacích se v těle NO používá ve velmi nízkých koncentracích – nanomolárních. V těchto koncentracích je spontání rozklad NO jen velmi pomalý. Když si však NO připravíme ve zkumavce reakcí kyseliny dusičné s mědí, uvidíme, že se z něj ve styku s kyslíkem okamžitě začnou uvolňovat hnědé dýmy oxidu dusičitého (NO2). Je tomu tak proto, že rozklad NO (který je radikálem s nespárovaným elektronem) je silně kooperativní. Rozkladná oxidační reakce, která v nanomolárních koncentracích téměř neprobíhá, je v mikromolárních koncentracích už velmi rychlá. Proto bílé krvinky mají schopnost NO v mikromolárních koncentracích uvolňovat jako jed na bakterie. NO snadno pronikne membránou i těch nejlépe obrněných bakterií a uvnitř pálí, co mu přijde do cesty. Přesto však kvůli jeho roli v adaptaci těla na zátěž lze NO považovat za endogenní adaptogen. Ve formě plynu je využíván k inhalační terapii.
NO a erekce
Se schopností NO roztahovat cévy souvisí i jeho funkce signálního transmiteru při erekci. Ta nezačíná kontrakcí odvodních žil pyje, jak se kdysi myslelo, ale naopak relaxací přívodních tepen v důsledku nervových signálů parasympatických zakončení stimulujících endotel stydké tepny (Toda2005nop). Snížený odpor přívodního řečiště započne erekci a částečným uskřinutím odvodních žil se pak v pyji ustaví vnitřní tlak blízký systolickému. Proto látky s potenciačním vlivem na biochemickou dráhu NO jako například sildenafil kromě jiného též usnadňují erekci.
Tento text se NO věnuje nikoliv teoreticky, ale s ohledem na praktické využití přírodních i syntetických adaptogenů. O několik odstavců níže sumarizuji výzkum působení bylin na NO a NOS. Ale než tak učiním, řekněme si, že výzkum působení bylin většinou není systematický, ale cílený na již známé blahodárné účinky. U tématu NO se výzkumci soustřeďují se na pouhá dvě populární témata:
- Zvýšení hladiny NO v krvi aktivací NOS3 (jak to dělá ženšen) či inhibicí PDE5 (jak to dělá sildenafil a jeho analogy).
- Snížení produkce NO v srdci, mozku a jinde při zánětu inhibicí NOS2 (jak to dělá velké množství protizánětlivých bylin).
Prakticky nikdo nevěnuje pozornost tomu, které byliny a léky třeba hladinu NO v krvi snižují, nebo škodlivost zánětového NO třeba zhoršují. Říká se tomu bias, česky podjatost. Výzkumníci, jichž jsou teď miliony, totiž nejsou pod tlakem mít vědeckou morálku, zato však jsou pod tlakem chrlit publikace. Což společně inhibuje dobrou vědu. Výsledkem je, že účinek bylin třeba na funkci nNOS (gen NOS1) v mozku je neprobádaný. Ale já tady používám termíny NOS1, NOS2, NOS3 a PDE5 a ještě jsem nevysvětlil, co znamenají.
Tvorba NO v těle
Zdrojem NO v těle je enzym NO syntáza (NOS). NO syntáza je poměrně složitý enzym, který odštěpuje dusík z volného argininu a plýtvaje energií jej kyslíkem oxiduje na NO. Třem hlavním rolím NO v těle odpovídají tři různé typy NO syntázy:
- NOS-1, mozková neboli nervová (též nNOS)
- NOS-2, imunitní neboli inducibilní (též iNOS)
- NOS-3, cévní neboli endoteliální (též eNOS)
Jak název napovídá, nervová nNOS (gen NOS1) se vyskytuje hlavně v mozku a vytváří NO pro účely synaptické plasticity a jiných, mně neznámých mozkových účinků NO. Endoteliální eNOS (gen NOS3) se vyskytuje v endotelu cév a tam uvolňuje NO potřebný k regulační zpětné vazbě cévního průsvitu.
Zánětová iNOS
Od těchto dvou se liší zánětová inducibilní iNOS (gen NOS2), která se za normálních okolností v těle téměř nevyskytuje, ale při zánětu ji naopak bílé krvinky exprimují ve velkém množství a produkují NO v mikromolárních koncentracích. Z něj v součinnosti se superoxidovým radikálem O2- dodávaným NADPH oxidázou extrémně rychle vzniká peroxynitritový anion OONO- a O2- (Hampl2008odn), které pálí všechno, s čím přijdou do styku – mikroby i vlastní tkáň. Škodlivý je tento proces tehdy, když ve tkáni žádní mikrobi nejsou – například u mrtvice. Nebo kocoviny a jiných zánětlivých procesů v CNS provázených aktivací mikroglie. Proto se u protizánětlivých bylin a léků často zdůrazňuje jejich schopnost expresi NOS2 potlačit. Další informace o NOS získáte třeba z anglické wiki. K českým specialistům na tuto výjimečnou molekulu patří prof. MUDr. Jan Herget, DrSc. (
), vedoucí ústavu fyziologie 2. LF UK a prof. RNDr. Václav Hampl, DrSc (), Hampl2008odn.
Zánik NO v těle
NO je radikál, ale ve fyziologických (nM) koncentracích se spontánně nerozkládá. Likviduje jej převážně hemoglobin, jímž je krevní NO v horizontu minut oxidován na dusičnan. Koncentrace NO v krvi tedy za fyziologických podmínek odpovídá kardiovaskulární zátěži organismu zhruba za posledních 10 minut. Hemoglobin sám se při oxidaci NO mění na methemoglobin, který se za pomoci hemoglobin reduktázy po chvíli regeneruje zpátky do aktivní formy.
Jak jsem už říkal, výzkum působení léčivých přírodnin na NO je pozitivně podjatý – není systematický, ale snaží se prokázat a mechanisticky vysvětlit již z tradice známé blahodárné účinky ženšenu a jiných bylin. O ženšenu specificky mluvím proto, že právě u něj působení na NO vysvětluje nemalou část jeho adaptačních účinků. Ženšen, modelový adaptogen a nejlépe prozkoumaná léčivka vůbec, už jen z tohoto důvodu zasluhuje velkou pozornost (proto jsem ho také určitou dobu i dodával na český trh). Ženšenu existuje vícero druhů. Kromě nejznámějšího ženšenu pravého je to ženšen americký, japonský, vietnamský, notoginseng a další zástupci rodu Panax. Všechny tyto druhy obsahují ženšenové glykosidy (panaxosidy) a jejich aglykony, z nichž k majoritním patří ginsenosid Rb1 a ginsenosid Rg1. Obsah panaxosidů u různých druhů ženšenu není stejný, ale u všech zástupců rodu Panax nacházíme aktivační účinek na eNOS a inhibiční účinek na iNOS. (Toto zobecnění však neplatí u nepříbuzných rostlin komerčně označovaných slovem "ženšen". Jsou to vesměs vynikající léčivky, ale jejich působení na NO se různí a měli by se označovat "pouze" za adaptogeny.)
Ženšen ve vztahu k NOS
Jednou z prvních studií potvrzujících aktivační vliv ženšenu na eNOS byla Chen1996cpg, seznam dalších viz zde. Za tento účinek můžou hlavně majoritní ginsenosidy Rb1 (Yu2007spn) a Rg1 (Lu2004gra), ale také třeba Rg3, který zvyšuje fosforylaci eNOS (Hien2010gri, Furukawa2006grm). Dochází též ke zvýšení exprese NOS3 (Xia2011grp), což se děje patrně působením panaxosidů na jaderní androgenní receptor (Yu2007spn). Zajímavostí je, že ginsenosid Re dle Zhang2006gif a Zhang2007grp aktivuje NOS3 lidských spermií, což však bohužel samo o sobě nepředstavuje vědecký důkaz jeho pozitivního účinku na plodnost. Ženšen také zároveň snižuje expresi iNOS (gen NOS2). Dle Chen2002peg ženšenový ginsenosid Rg1 snižuje expresi iNOS. Ginsenosid Rh1 snižuje expresi iNOS dle Park2004grp, podobně působí i protopanaxatriol. (Kompletní výčet publikací je k dispozici na známém místě).
Další byliny aktivující eNOS
Nemám k dispozici systematický přehled všech bylin aktivujících eNOS (gen NOS3), ale několik jich přeci jenom znám. Šalvěj červenokořenná, zasloužilý tradiční prostředek u koronární choroby srdce, obsahuje tanšinony a kyselinu ursolovou zvyšující expresi NOS3 a tím i sílu vasorelaxační kaskády NO (Kim2007eno, text zde). Účinek analogický ženšenu má gynostema, která obsahuje ženšenové panaxosidy a jim příbuzné gypenosidy, prokazuje to však jen dosti stará publikace Tanner1999drn. Dobře dokumentovaný potenciační vliv na NOS3 a cévní kaskádu NO má puerarin z kořene puerárie laločnaté, Thomsonovy a jiných používaných (radix puerariae) – viz Hwang2011pae a desítky dalších. Salidrosid rozchodnice růžové zvyšuje expresi NOS3 v endotelu dle Chen2014sah. U děhele čínského, koprníčku čínského, lespedézie klínovité a mnoha dalších i běžných bylin se předpokládá větší či pouze mírný potenciační vliv na NOS3 a hladinu NO v cévách (Fitzpatrick1995edv). Potenciační účinek na kaskádu NO má i pastala rozprostřená (Estrada2013pet), i když zde už není jasné, jestli pastala působí na NOS3, nebo v některém jiném místě této signální dráhy. Mezi léky proti hypertenzi se totiž najde vícero těch, které zesilují cévní NO kaskádu nikoliv působením na eNOS, ale inhibicí PDE-5 (viz sildenafil). Zajímavostí je, že přes cévní kaskádu NO se odehrává i vasorelaxační účinek insulinu.
Byliny a látky snižující aktivitu iNOS
Seznam látek a bylin snižujících aktivitu zánětové iNOS (gen NOS2) je rozsáhlý. Dá se totiž říct, že cokoliv s protizánětlivým účinkem expresi iNOS nakonec tím či oním způsobem sníží. Protizánětlivý účinek mají tisíce a tisíce látek a sloučenin. Na transkripční faktor NF-κB, který řídí gen NOS2, působí dle Gilmore2006ins (text zde) různými mechanismy více než 300 přírodních látek, včetně běžných složek stravy typu vitamín C, vitamín D3, glutamin a kyselina linolová. Jsou tam účinné protizánětlivé hormony (kortizol, prostaglandin A1, estradiol), běžné fytochemikálie (rutin, kvercetin, antokyany, α-pinen), ale i nikotin a imunosupresivní jedy. Protizánětlivé byliny proto neposuzujeme na základě publikací o jejich inhibičním účinku na iNOS, ale na základě praktické znalosti jejich využití. Nicméně seznam dobrých protizánětlivých bylin, které zároveň snižují aktivitu iNOS, zahrnuje abecedně agastache, ampák, boubelku, čajovník, čekanku, vícero druhů děhele, drápatec, dřín, gardénii a její genipin, gynostemu, kadidlovník, kamejku, komuli, konopí, koprníček, kopřivu, lapačo, lékořici, momordiku, myrhovník, olověnec, ostropestřec, vícero druhů pelyňku, vícero druhů pepřovníku, vícero druhů pivoňky, perilu, prorostlík, přestup, puerarii, pupečníkovec, rojok, řepeň, řeřichu, sinomenium, smuteň, stefanii, šalvěj červenokořennou, vedélii, vitánii, zdroje bajkaleinu, zdroje kapsicinu, vícero druhů mořských řas a vícero zástupců čeledi zázvorovitých. Tyto byliny si nejsou co do svých účinků ani co do protizánětlivých vlastností rovny, je nutné být s nimi individuálně seznámen. K ubikvitním fytochemikáliím snižujícím aktivitu iNOS patří anetol, aukubin, emodin, genistein, luteolin, kyselina betulinová, kys. fytová, kys. gallová, kys. chinová, kys. rozmarýnová, kys. ursolová, sulforafan a diosgenin. K pozornost zasluhujícím inhibitorům exprese iNOS patří též kyselina dokosahexaenová, anandamid, melatonin, selenometionin, oxid uhelnatý a samotný NO.
