Drobečková navigace

Oxid dusnatý (NO) a jeho funkce v těle

Praktické shrnutí: Oxid dusnatý (NO) patří k nejdůležitějším malým signálním molekulám lidského těla. Je též endogenní adaptogen, který je podstatou adaptace na zvýšenou fyzickou zátěž například u výkonných sportovců. Jeho nedostatek v krvi urychluje aterosklerózu, jeho přebytek však může také škodit (například u mrtvice). Vícero bylin a léků považovaných za adaptogeny dosahuje svého účinku právě působením na biochemické dráhy tohoto plynného transmiteru.

NO jako biologická molekula

Oxid dusnatý (NO) je malá molekula, kterou produkuje cévní endotel. NO proniká úplně vším kromě kovových plechů, takže se difuzí téměř okamžitě dostává z endotelu přes jinak nepropustnou cévní stěnu k hladkým svalům, které jsou na její vnější straně. Z větší části je však strháván krevním proudem a působí níže po proudu na menší tepénky a kapiláry. Jelikož odpor kapiláry klesá se čtvrtou mocninou zvětšujícího se průměru, i malé zvětšení průsvitu v důsledku zvýšené hladiny NO vede k dranatickému poklesu průtokového odporu. Snadná schopnost difuze NO tak umožňuje realizovat zpětnou vazbu krevního průtoku dle aktuálních potřeb konkrétních orgánů. K tomuto účelu můžou sloužit a také slouží i další malé plynné molekuly – v lidském těle se k vasorelaxaci používá v menší míře též sulfan (H2S) a oxid uhelnatý (CO).

Regulace cévního průsvitu není jedinou funkcí NO

Regulace odporu cévního řečiště je klíčovou, ale zdaleka na jedinou rolí tohoto plynného transmiteru v těle. V roli neurotransmiteru totiž NO funguje hlavně v mozku. Komunikace pomocí něj nevyžaduje synapsi a vlastností tohoto plynného transmiteru je, že difuzí zasahuje všechny sousedící buňky bez rozdílu, a to nejen neurony a jejich výběžky. Budu upřímný: Nevím přesně, jaké všechny funkce NO v mozku byly ke dnešnímu dni objeveny. Kdysi, když jsem neurobiologii studoval já, se NO připisovala pravděpodobná role tzv. zpětného přenašeče, který je schopen přenášet signál z postsynaptické membrány na presynaptickou (Paul2011ino, text zde) a tím vytvářet paměťové stopy. Což je veledůležité téma, kterým vás už jistě nudím. Historii výzkumu synaptické plasticity, která byla již v dobách mého studia platila za hot topic viz např. v Josselyn2017hen, text zde. Dálková signalizace pomocí NO by mohla v mozku velice snadno říkat astrocytům, kolik krmení právě neurony vyžadují a krevním kapilárám zase kolik kyslíku a glukózy je potřeba do dané části mozku dodat. Oxid dusnatý je též důležitý pro zdraví a adaptaci všech tkání těla. Roztahuje nejen cévy, ale i plicní průdušinky, takže se od něj při zátěži snáze dýchá. Jeho zvýšená koncentrace je adaptačním signálem pro všechny tkáně těla včetně svalů a srdce (Bloch2005cso). Jeho dlouhodobě zvýšená koncentrace podporuje angiogenezi a srdeční hypertrofii (Tirziu2008edm, plný text na 1 klik), takže se patrně podílí na adaptaci sportovců na zvýšenou fyzickou zátěž. Za fyziologických okolností má NO na srdce pozitivní inotropní efekt, ve vysokých koncentracích má efekt opačný. Fyziologické koncentrace NO mají též lusitropní účinek, takže celkově připravují srdce na zvýšenou zátěž. Přesto však srdce může fungovat i bez něj a myši s genetickou absencí NOS3 kromě hypertenze žádné poruchy srdeční činnosti nemají. Myši se zvýšenou expresí NOS3 jsou však odolnější proti ischemickému selhání (Tirziu2008edm). Je též důležitý pro zdraví endotelu (Allagnat2016nod).

Chemické vlastnosti NO

Ve všech výše uvedených situacích se v těle NO používá ve velmi nízkých koncentracích – nanomolárních. V těchto koncentracích je spontání rozklad NO jen velmi pomalý. Když si však NO připravíme ve zkumavce reakcí kyseliny dusičné s mědí, uvidíme, že se z něj ve styku s kyslíkem okamžitě začnou uvolňovat hnědé dýmy oxidu dusičitého (NO2). Je tomu tak proto, že rozklad NO (který je radikálem s nespárovaným elektronem) je silně kooperativní. Rozkladná oxidační reakce, která v nanomolárních koncentracích téměř neprobíhá je v mikromolárních koncentracích už velmi rychlá. Proto bílé krvinky mají schopnost NO v mikromolárních koncentracích uvolňovat jako jed na bakterie. NO snadno pronikne membránou i těch nejlépe obrněných bakterií a uvnitř pálí, co mu přijde do cesty. Přesto však kvůli jeho roli v adaptaci srdečně-cévního systému a celého těla na zátěž lze NO považovat za endogenní adaptogen. Ve formě plynu je využíván k inhalační terapii.

NO a erekce

Se schopností NO roztahovat cévy souvisí i jeho funkce signálního transmiteru při erekci. Ta nezačíná kontrakcí odvodních žil pyje, jak se kdysi myslelo, ale naopak relaxací přívodních tepen v důsledku nervových signálů parasympatických zakončení stimulujících endotel stydké tepny (Toda2005nop). Snížený odpor přívodního řečiště započne erekci a částečným uskřinutím odvodních žil se pak v pyji ustaví vnitřní tlak blízký systolickému. Proto látky s potenciačním vlivem na biochemickou dráhu NO jako například sildenafil kromě jiného též usnadňují erekci.

Tento text se NO věnuje nikoliv teoreticky, ale pragmaticky – sumarizuje to, jak se NO zmiňuje v souvislosti s účinkem léčivých přírodnin. Celkově lze říct, že výzkum léčivých přírodnin a léků obecně není systematický, ale zhusta cílený na vysvětlení již známých či předpokládaných etnofarmakologických účinků. Výzkumníci nestudují vliv bylin na signalizaci NO komplexně, ale soustřeďují se na pouhá dvě populární témata:

  1. Zvýšení hladiny NO v krvi aktivací NOS3 (modelový adaptogen ženšen) nebo inhibicí PDE5 (sildenafil a jeho analogy).
  2. Snížení produkce NO v srdci, mozku a jinde při zánětu inhibicí NOS2 (velké množství protizánětlivých bylin).

Všechny výzkumníky zajímají témata prospěšná. Nikdo se nevěnuje pozornost tématům negativním. A tak nevíme, které byliny a léky třeba snižují hladinu vasorelaxačního NO v krvi nebo zvyšují hladinu škodlivého NO u zánětů. V anličtině se tomuto jevu říká bias. V češtině by se to dalo přeložit slovem podjatost. Výzkumníci, jichž jsou teď miliony, jsou totiž pod tlakem podávat výsledky v kapitalistickém tempu a když má některý náhodou originální myšlenku, tak se s ní kolegům raději nechvástá aby nebyl za snílka a mudrlanta s negativním vztahem k píli. Krindy pindy. Nikdo si nechce zničit kariéru tím, že se pustí do skutečně inovativního výzkumu, třeba aspoň účinku bylin na expresi a funkci NOS1 v mozku. Ale já tady používám termíny NOS1, NOS2, NOS3 a PDE5 a ještě jsem nevysvětlil, co znamenají.

Tvorba NO v těle

Zdrojem NO v těle je enzym NO syntáza (NOS). NO syntáza je poměrně složitý enzym, který odštěpuje dusík z volného argininu a plýtvaje energií jej kyslíkem oxiduje na NO. Třem hlavním rolím NO v těle odpovídají tři různé typy NO syntázy:

  • NOS-1, mozková neboli nervová (též nNOS)
  • NOS-2, imunitní neboli inducibilní (též iNOS)
  • NOS-3, cévní neboli endoteliální (též eNOS)

Jak název napovídá, nervová NOS1 se vyskytuje hlavně v mozku a vytváří NO pro účely synaptické plasticity a jiných, mně neznámých mozkových účinků NO. Endoteliální NOS3 se vyskytuje v endotelu cév a tam uvolňuje NO potřebný k regulační zpětné vazbě cévního průsvitu. Od těchto dvou se liší zánětová inducibilní NOS2, která se za normálních okolností v těle téměř nevyskytuje, ale při zánětu ji naopak bílé krvinky exprimují ve velkém množství a vzniklý NO pak používají k pálení mikrobů. NO uvolňovaný při zánětech ve vysokých koncentracích škodí i zdravé tkáni, proto se u protizánětlivých bylin a léků často zdůrazňuje jejich schopnost expresi NOS2 potlačit. Častokrát se však nejedná o přímý účinek na NOS2, ale o jiný typ protizánětlivého působení, který má snížení exprese NOS2 jako pouhý vedlejší účinek. Další informace o NOS získáte třeba z anglické wiki. K českým specialistům na tuto výjimečnou molekulu patří prof. MUDr. Jan Herget, DrSc. (pdf), vedoucí ústavu fyziologie 2. LF UK a prof. RNDr. Václav Hampl, DrSc (pdf), Hampl2008odn.

Zánik NO v těle

NO je radikál, ale ve fyziologických (nM) koncentracích se spontánně nerozkládá. Likviduje jej převážně hemoglobin, jímž je krevní NO v horizontu minut oxidován na dusičnan. Koncentrace NO v krvi tedy odpovídá kardiovaskulární zátěži organismu zhruba za posledních 10 minut. Hemoglobin sám se při oxidaci NO mění na methemoglobin, který se za pomoci hemoglobin reduktázy po chvíli regeneruje zpátky do aktivní formy.

Bylinné aktivátory NOS3

  • Ženšen (nejlépe prozkoumaná léčivka vůbec) zvyšuje expresi i aktivitu eNOS, gen NOS3 (jednou z prvních studií byla Chen1996cpg, seznam dalších viz zde). Za tento účinek můžou hlavně majoritní ginsenosidy Rb1 (Yu2007spn) a Rg1 (Lu2004gra), ale také třeba Rg3, který zvyšuje fosforylaci NOS3 (Hien2010gri, Furukawa2006grm). Zvýšení exprese NOS3 (Xia2011grp) se děje patrně působením na jaderní androgenní receptor (Yu2007spn), aniž by přitom ženšen měl jednostranné androgenní účinky. Zajímavostí je, že ginsenosid Re dle Zhang2006gif a Zhang2007grp aktivuje NOS3 lidských spermií, což však bohužel samo o sobě nepředstavuje vědecký důkaz jeho pozitivního účinku na plodnost.
  • U modelové léčivé houby lesklokorky lesklé existuje jediná publikace dokumentující zvyšující vliv její polysacharidů na expresi NOS3 – Zhu2014gap). (Její blahodárný vliv na cévy je však známý ze zkušenosti TČM.)
  • Salidrosid rozchodnice růžové dle Chen2014sah zvyšoval expresi NOS3 v endotelu.
  • U gynostemy, která obsahuje nejen gypenosidy blízce příbuzné ženšenovým panaxosidům, ale i (jako jediná mně známá rostlina) několik samotných panaxosidů, existuje jediná, 20 let stará publikace prokazující její schopnost zvýšit krevní NO působením na NOS3 – Tanner1999drn.
  • Šalvěj červenokořenná, zasloužilý tradiční prostředek u koronární choroby srdce, obsahuje tanšinony a kyselinu ursolovou zvyšující expresi NOS3 a tím i sílu vasorelaxační kaskády NO (Kim2007eno, text zde).
  • Dobře dokumentovaný potenciační vliv na NOS3 a cévní kaskádu NO má puerarin z kořene puerárie laločnaté, Thomsonovy a jiných používaných (radix puerariae) – viz Hwang2011pae a desítky dalších.
  • U děhele čínského, koprníčku čínského, lespedézie klínovité a mnoha dalších i běžných bylin se předpokládá větší či pouze mírný potenciační vliv na NOS3 a hladinu NO v cévách (Fitzpatrick1995edv). Nejasný účinek na kaskádu NO má pastala rozprostřená (Estrada2013pet). Zájemce o další tipy odkazuji na byliny vyjmenované u hypertenze.
  • Je zajímavostí, že přes cévní kaskádu NO se odehrává i vasorelaxační účinek insulinu.
  • Látky a byliny, které aktivují cévní NO kaskádu inhibicí PDE-5 viz článek sildenafil.

Bylinné inhibitory NOS2

Při infekčním zánětu dochází vlivem interleukinů a dalších zánětových signálních molekul k pronikání bílých krvinek (hlavně makrofágů a granulocytů) do postižené tkáně. V jejich genomu se indukuje exprese inducibiliní NO syntázy NOS2 a ta začne produkovat velké množství NO. Z něj v součinnosti se superoxidovým radikálem O2- dodávaným NADPH oxidázou extrémně rychle vzniká peroxynitritový anion OONO- a O2-,  který pálí všechno, s čím přijde do styku (Hampl2008odn). NOS2 se nazývá inducibilní (iNOS) právě proto, že mimo zánět se v těle prakticky nevyskytuje. Avšak v dnešní době, kdy lidé méně umírají na infekce a více na ischemie a infarkty je zánět dvousečná zbraň. Proti mikrobům je zánět nezbytný, ale při ischemických stavech, které se v mozku i srdci zvláště starých lidí vyskytují, přítomnost NOS2 a oxidačních jedů, které vytváří, pouze ještě více poškozuje ischemickou tkáň. K stavům, při kterých se vyplatí zánět a s ním spojenou indukci iNOS tlumit patří nejen mrtvice, ale třeba i obyčejná kocovina, kterou lze považovat za lehký sterilní zánět mozku v důsledku aktivace mikroglie. Uvedu jen pár příkladů účinných bylin:

Myslím, že není nutné dál pokračovat v duplikování seznamu všech rostlin, které najdete vyjmenované u zánětu, aterosklerózy, kardioprotektiv, hepatoprotektiv, byliny proti bolestem kloubů... Protože je to seznam dlouhý, zahrnující rostliny a metabolity běžně konzumované (například rutin a kvercetin, Chen2001ino), je pravděpodobné, že náš organismus vlastně s léčivými rostlinami v jídelníčku počítá.

| 2008 - 17.3.2019